La aparición del Instituto en el Barrio de Ventanielles fue el resultado de un convenio que firmó el Arzobispado con el Ministerio de Educación en el año 1959. Así comenzaron a funcionar en el mes de septiembre de ese año dos secciones (femenina y masculina). La Femenina dependía del Instituto Femenino (hoy IES Aramo), y la Masculina, dependiente del Instituto Masculino (hoy IES Alfonso II).
En 1965 se construyen los edificios que hoy constituyen los bloques A y B. En el año 1969 las reformas del sistema educativo convirtieron las secciones en Instituto Nacional de Bachillerato Mixto al que se le dió el nombre de "PÉREZ DE AYALA". Actualmente también es un Instituto de Enseñanza Secundaria.
Desde 2004 el IES Pérez de Ayala participa en el Proyecto Bilingüe convenio del Ministerio de Educación y Ciencia y el British Council, como continuador del trabajo que se realiza en el Colegio Público de Ventanielles en la docencia bilingüe en Castellano e Inglés.
